肿瘤放射治疗——核素的前世今生

1945年8月6日，广岛原子弹爆炸，结束了二次世界大战进程，但给这座城市留下不可磨灭的创伤；1986年4月26日，切尔诺贝利核事故曾令世界处于核毁灭的边缘；2011年3月11日，福岛核电站事故后，人们疯抢碘盐的画面仍记忆犹新；直至现在备受全球关注的朝鲜、伊朗核问题，“核”一直是一个让人恐怖的字眼。

但核素在日常工业生产和生活中，却又不可或缺。

至2020年，全球核技术应用产业规模已接近万亿美元，欧美及日本等发达国家已超过国民经济总收入的2%，其中美国占比4%-5%，日本和欧洲占比 2%-3%。

在日常生活中，“核”可谓是“远在天边，近在眼前”，医院也许是距离我们最近的利用核技术的地方。核医学在疾病诊断、治疗和药物研发领域广泛应用，是精准医疗的重要基石，放射性药物则是核医学的灵魂，在分子诊断和精准医学方面具有独特优势。

——  从“核”谈起  ——

2018年1月26日，FDA批准了诺华子公司Advanced Accelerator Applications 公司（先进加速器应用公司，简称AAA）的Lutathera（177镥氧奥曲肽），用于治疗影响胰腺或胃肠道的一类癌症，即神经内分泌肿瘤，包括胃、肠、胰神经内分泌肿瘤。这是FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物。苹果创始人乔布斯正是因为胰腺神经内分泌肿瘤而不幸英年早逝的，如果Lutathera（177镥氧奥曲肽）能早批准几年，也许就可以延长、甚至挽救乔帮主的生命。肿瘤放射性治疗，简称放疗，已经有80多年的历史了，其原理是使用高能射线的电离辐射作用破坏DNA，杀死癌细胞来治疗肿瘤的方法，和手术、化疗并列为肿瘤治疗的三大手段。放疗既可以直接破坏DNA，也可以在细胞内产生带电基团（如自由基等），从而间接破坏DNA。当癌细胞的DNA受损无法修复时，癌细胞便停止分裂最终死亡。

根据放疗治疗方式的不同，可分为体外照射放疗和体内药物放疗两大类。体外照射放疗，是放射线（X 射线，电子线，质子，重离子等）由体外的机器发射出，通过机器的旋转到特定的角度，让放射线进入肿瘤组织从而杀伤肿瘤。这是非常传统和成熟的治疗方式，已经有近百年的历史。大家有兴趣的话，可以在网上搜索一下，有非常多的介绍，这里就不再赘述。 今天给大家来详细的介绍一下体内药物放疗，就是刚开始提到的可以治疗苹果公司创始人乔布斯肿瘤的新疗法。因为这是一个非常新兴的领域，特别是对于一些无药可用的、且无法手术的癌症，有着非常出色的治疗效果。 在讲放疗药物之前，想先给大家解释一下什么是核素，以及核素在体内药物放疗中的作用。

大家了解了体内药物放疗的原理后，可能有些人会问：这些射线在杀死肿瘤细胞的同时，是不是也会杀死正常细胞？如何保证放射性药物只在肿瘤病变部位浓聚，而不是在正常细胞或组织中？先回答第一个问题：细胞对放射线的敏感性是在分裂期最高，在DNA合成期其敏感性最低，这是清楚的。放射疗法不那么损伤周围正常细胞和组织，因为其多处于稳定期；而对异常增殖的肿瘤细胞，因为其多处于分裂期，会给予大量的杀伤，使之缩小。这就给放疗一个很好的治疗窗口。 要回答第二个问题，让我们先从下面诺华的一起收购谈起。2017 年 10 月 30 日，诺华公司宣布以 39 亿美元收购法国Advanced Accelerator Applications 公司，将把其旗舰产品——治疗神经内分泌肿瘤的 Lutathera（镥氧奥曲肽） 收入囊中。诺华为什么要花如此巨资去收购一个年销售额只有1.2亿美元的公司呢？一切皆源于镥氧奥曲肽中的奥曲肽是一种靶向分子，它只特异性的结合肿瘤细胞表面的一种受体——生长激素抑制素受体。结合后，就会把放射性元素镥-177带入到肿瘤细胞，进而释放β-射线杀死肿瘤。而正常细胞基本没有这个受体，所以镥氧奥曲肽不会在正常细胞和组织中富集，就不会或很少对正常细胞产生作用。就像有GPS定位的制导导弹一样锁定目，然后攻击目标，这就是靶向药物的威力。—— “核”处下手 ——

上面提到，诺华为了Lutathera（镥氧奥曲肽）这个产品而收购法国AAA公司的例子当中，可能有人会问：那放射性元素那么多，为什么是镥-177而不是其他放射性元素呢？那是因为镥-177有着最佳的辐射能量和辐射距离，以及较合适的半衰期。为什么呢？且听我娓娓道来。

—— 探索篇：谈“核”容易 ——

辐射能量太高，辐射距离太长，会不分敌我，在杀死肿瘤细胞的同时，也会伤及正常细胞，俗话讲：“杀敌一千，自损八百“，得不偿失；半衰期太短，则核素运输会是个大问题，在用到病人之前或到达肿瘤细胞之前就衰变了；半衰期太长，在人身体里停留时间太长，难以清除，毒副作用太大。所以镥-177可以说是“东家之子”：“增之一分则太长，减之一分则太短；着粉则太白，施朱则太赤”。 

元素放射性与原子中“中子”与“质子”的关系图

在对肿瘤的体内药物放射治疗中，主要是利用放射性同位素放射的β-或α射线。经过几十年、十数代科学家艰苦摸索，终于找出了一些规律，可以指导，筛选出放疗效果较好的放射性同位素，现小结如下：1）具有合适的射线类型和能量。用于治疗的放射性药物中的放射性核素应是发射β-或α射线，不发射或少发射γ射线，以提高治疗效果。射线的能量β-应在1 Mev以下，α应在6Mev以下。2）具有合适的物理半衰期。治疗用的放射性药物半衰期不宜太短，一般在1到10天，以保证疗效。3）毒性小。要求进入体内的放射性核素及其衰变产物的毒理效应小，若有毒性，应用时要严格控制在无毒性反应的范围内。最好核素的衰变产物是稳定性核素。另外，放射性药物的核纯度、比活度及放化纯度高，不仅能提高药物效果，还能减少毒副作用。

下表是一些常见的可以医用的放射性核素及其半衰期和来源：重要放射性同位素来源、半衰期和医药用途

—— 研发篇：何去”核“从 ——

目前利用放射性核素治疗肿瘤主要有以下三种策略：

1）靶向治疗，如放射免疫治疗、受体介导放射性核素治疗等；

2）介入治疗，如放射性胶体腔内治疗、放射性粒子植入治疗等；

3）敷贴治疗，如放射性敷贴器病变皮肤表面、局部治疗等。

如下图所示：

来源：unitedwell.net

放射性敷贴（紧贴病变表面）和介入治疗（放入病灶）由于应用时间较长，都比较成熟了，下面主要介绍下新近出现的放射性核素靶向治疗，这也是大家公认的未来最具潜力的、效果最好的核素肿瘤治疗之方向。

要介绍核素靶向治疗，就不得不提到目前一种新的药物形式：放射性核素偶联药物 (Radionuclide Drug Conjugates RDC)。

其原理是将精准靶向分子 (单抗或多肽/小分子，Ligand) 和强力杀伤因子 (核素， Radioisotope) 用连接臂 (linker) 偶联在一起而设计开发的一种药物形态，如下图所示：

概括而言，RDC就是是运用抗体或小分子（包括多肽）的靶向作用，把核素运送到肿瘤中来实现精确放疗的目的，对肿瘤进行高剂量杀伤的同时降低对正常组织的辐射，从而减少副作用。当然，RDC也可用于肿瘤的诊断，只要把放射性核素偶联药物（RDC）中的治疗用核素换成诊断性核素即可。可以实现影像学功能，用于肿瘤的扫描、成像和诊断，满足集核素诊断-治疗一体化的临床需求。

—— 上市篇：“核”乐而不为 ——

经过众多科学家长期、艰苦的摸索和努力，法国的AAA公司（2017年被诺华收购）终于在2018年完成镥氧奥曲肽（Lu-177）临床试验，并获得FDA批准用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。RDC终于来到了开花结果之日。根据诺华最新年报，镥氧奥曲肽（Lu-177）在2020年为诺华带超过4.45亿美元的收入，跨入重磅炸弹药物行列指日可待。关于在研RDC产品，目前有三个靶点为行业研究的热点，包括SSTR，PMSA，FAP。由于SSTR已有诺华批准的产品问世，下面着重介绍下PMSA和FAP的在研产品，供大家学习参考。

随着RDC批准药物的广泛使用和市场增长，我们相信，会有更多的国际制药巨头和专业的RDC新药公司参与其中，进而把更多的RDC产品推入临床，推向市场，造福更多患者。—— 更待“核”时 ——

诺华在2017年以39亿美元收购法国AAA公司后，在2018年10月又以21亿美元收购Endocyte，获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。今年3月23日，诺华公布其III期临床试验VISION（NCT03511664）研究结果，在治疗PSMA+转移性去势抵抗前列腺癌患者中，177Lu-PSMA-617 vs. BSC（最佳标准护理）显著改善了总生存期（OS）和放射学无进展生存期（rPFS），达到主要终点，预计于今年向FDA和EU递交其上市申请。 

来源：225Ac-PMSA-617 Prostate Cancer Therapy Kratochwil et al. J Nucl Med 2016; 57: 1941-1941

另一制药巨头拜耳也对RDC药物进行了布局。在其公开的管线中，肿瘤临床早期的在研产品共计11款（不含上市药物的新适应症研究），RDC药物便占据了4席，足见拜耳对RDC药物的重视。拜耳RDC药物的靶标主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN，适应症也涵盖了血液瘤和实体瘤。

包括：

文章转载自：医药魔方

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